史语所因为“八千麻袋”事件而名扬天下，然而奠定它在科学界中权威地位的还有另外一件大事，那就是对安阳殷墟的15次发掘。
安阳殷墟位于河南省安阳市西北郊，数千年前，这里曾是商王朝后期都城的所在。1899年，国子监祭酒王懿荣在中药的“龙骨”上发现了甲骨文，并证实了这些“龙骨”是在这片地域发现的后，大批的考古研究者蜂拥而至，开始了考古资料的搜集。
《老残游记》的作者刘翳曾在此地收集到500多片龟甲兽骨。后来，罗振玉也曾搜集到3万多片，并以此为依据编写了《殷墟书契》等著名书籍。
对于傅斯年而言，安阳殷墟同样具有不同凡响的历史意义和价值，在史语所正式成立之前，他就计划对安阳殷墟开展考察。但是这个决定遭到了不少学者的反对，因为以罗振玉为首的大部分金石学家和古器物学家都认为安阳殷墟的宝藏早就被搜罗一空，没有任何挖掘的价值。
傅斯年没有理会这些质疑，他派出董作宾带领一支临时考古队伍直奔安阳殷墟。
董作宾是著名的甲骨学家和文史学者，他比傅斯年大一岁，性格忠厚，做事严谨，曾被傅斯年聘入中山大学任教。后来，傅斯年成立了史语所，因为欣赏他的学识和专业，便邀请他从事考古研究工作。傅斯年这次选择董作宾带队，除了肯定他的工作能力外，也因为董作宾是河南人，对河南的情况比较熟悉，由他来调查河南省内的文物古迹，既能减少地方政府的阻力，也切实可信，实在是两全之举。
董作宾不负所托，在安阳殷墟经过18天的考察后，发现小屯地下埋藏的有字甲骨，并不像罗振玉等人所说的那样已被挖尽，但是一些实际情况却令他心痛不已。
当地的村民认为这些画着神秘字符的骨片是包治百病的“神药”，只要把这些“神药”磨成粉末吃下去，不管得了什么病都一定能好起来，所以大量极具价值的古物都被他们吞入腹中；而在暴利的驱使下，许多商人，还不断去殷墟挖岀甲骨和古董倒卖，让好好的一片文化遗址变得满目疮痍。随着甲骨片越来越少，这些利欲熏心的商人还在牛骨上仿照真甲骨刻上文字，拿到集市上出售，大获其利。
董作宾意识到有组织的科学发掘已经迫在眉睫，在向傅斯年报告中颇为焦虑地宣称：“迟之一日，即有一日之损失，是则由国家学术机关以科学方法发掘之，实为刻不容缓之图。”
面对安阳殷墟地下文物的被盗和被毁，傅斯年也深感担忧，他马上筹措经费，购置设备，调配人员，在中央研究院蔡元培院长的大力支持下，组成了由李济、董作宾等为首的殷墟科学发掘团，开赴安阳进行发掘，从此揭开了殷墟发掘的序幕。
在殷墟发掘工作中，傅斯年除了起到领导作用外，行政的交涉也一直由他负责。在当时，考古工作被当作是掘人祖先坟墓的工作，要想顺利进行非常不易。
当史语所在安阳发掘时，就遇到了地方政府的干预。地方政府认为他们要把河南的宝贝挖走，于是组织了一支队伍阻挠史语所的考古发掘，并警告考古队安阳考古不容外省人越俎代庖，勒令考古队停止发掘。
傅斯年得知详情后，急忙奔赴河南，利用官方交涉、私人晤谈、公开演讲等方式，宣传科学考古知识，并一再表示发掘出的古器物运往北平只是为了研究，并不是想攫为己有，他们愿意借这个机会为河南输送考古技术，并帮河南培育一批考古专业的人才。傅斯年在河南省活动了一个多月，殷墟发掘才得以继续进行。他后来回忆说：“为了这件事，我把鼻子都碰瘪了！”
从1928年到1935年，傅斯年先后4次亲自来到挖掘现场察看情况。有一次，他为了能仔细考察古墓里的情形，甚至不顾自己的眼疾未愈，纵身跳入古墓中。其治学之心，令人叹服。
辛勤的付出得到了回报，经过史语所考古组同仁的共同努力，通过安阳的发掘，找到了若干重要的殷商文化遗存，一直到现在仍然为世界学术界所重视，认为是民国时期学术界最大的科学成绩。
这是史语所继内阁档案之后，找到的又一丰富的研究资源，通过对殷墟的科学考古发掘，湮没了3000多年的殷商历史大门轰然洞开，传说中的古代灿烂王朝终于露出了它的真容。
值得一提的是梁启超之子梁思永主持的第10、11、12次殷墟发掘，此时，参加发掘的专业人员已经达到了鼎盛之势，除总指挥梁思永外，另有董作宾、石璋如、祁延霈、李光宇、胡福林、尹焕章、马元材、徐中舒、李济等文化大师，也有法国汉学家伯希和河南大学、清华大学等部分师生。
一时间，在几十平方公里的殷墟发掘工地上，大师云集，将星闪耀，气势如虹。胸有成竹的梁思永充分表现出了一个战略家的宏大气魄，规划周密，指挥若定，每天用工达到500人以上，参加发掘的石璋曾经算过一笔账，他说“单就工资一项来说，每人每天工资四角，五天发一次，每人二元，五百人，五天便要发大洋一千元。本次工作一百零二天，除了星期天、下雨天停工，实际的天数约八十五天，要发十七次工资，即一万七千元”。这个数字现在听起来，或许平常，可对当时的经济来说，简直是天文数字。
高投入换来了高回报，史语所发现了大面积遗址，连续发掘了10座王陵，以及王陵周围1200多座小墓和祭祀坑。所发现的商代墓葬规模巨大，雄伟壮观，虽然曾经被盗过，但成千上万件的精美铜器、玉器、骨器等出土文物仍令举世震惊。
在1936年的第13次发掘中，寻求甲骨方面也取得了突破性进展。这一次发现带字甲骨17096片，其中有300多块是未破损的整版甲骨且刻有卜辞。更为重要的是，这些甲骨出于同一坑中，说明相互之间有某种内在的联系，比零星出土的传世甲骨残片，学术价值更高一筹，这一重大发现令学者们欣喜若狂。然而到了1937年春，华北已是战云密布，局势一日紧似一日，日本人磨刀霍霍，即将血溅中原。面对一触即发的中日大战，为防不测，殷墟发掘不得不于6月19日匆匆结束——这是抗日战争全面爆发之前的最后一次发掘。
从1928年11月到1937年抗日战争全面爆发前的十年间，在傅斯年的领导下，史语所对安阳殷墟先后进行了大小十五次发掘，共发掘遗址十一处，获得大量龟甲、兽骨和铜器，共计有器物一百六十九万件，带文字的甲骨二万五千片。他们的发掘虽因抗日战争的爆发而终止，但这十余年的发掘所得，便已震惊海内外，成为20世纪世界田野考古工作中最重要的成果之一。
傅斯年领导组织的安阳殷墟发掘有力地证实了甲骨文字的存在，大大提高了甲骨文的历史价值与学术价值。大批甲骨文和大量遗迹遗物的发现，极大地充实了中国古代文化的内容，为研究上古史和古器物学建立了一个平台，甲骨文与《史记》等史书互证，从而使商代的史事，由隐晦而日趋明显。中国的信史，也因此向前推进了数百年。
正如后来著名考古学家、美国哈佛大学人类学教授张光直所言：“在规模上与重要性上只有周口店的研究可以与之相比。但殷墟在中国历史研究上的重要性是无匹的。”