梅贻琦在清华大学崭露头角，晋身于学校高层并执掌教务。很快一个难题出现在了他的面前，那就是清华国学研究院的去留问题。
1925年，清华学校在成立大学部的同时，还设立了一个研究院，习惯上称之为国学研究院。
当时，研究院对师资的选择标准很高，筹备组主任吴宓表示，对于教授、讲师，应同时具备三种资格：（一）通晓中国学术文化；（二）具有正确精密的科学治学方法；（三）稔悉欧、美、日各国学者研究东方语言及中国文化的成绩。梁启超、王国维、赵元任、陈寅恪、四位国学大师正是根据此标准被聘请到研究院的，这四位后来被称为清华的“四大导师”，他们以自己精深的学问、开阔的视野，为清华，也为全国开拓了会通中西、贯通古今的学术与教育传统。
第一位到校的导师是王国维，他在中国古代史研究方面有突出成绩。被郭沫若称为新史学的开山。胡适敬佩王国维卓越的才华，力邀他到研究院执教，王国维原本不愿意，后来还是奉了末代皇帝溥仪的旨命才接受了清华研究院的聘请。
第二位到校的导师是中国近代史上大名鼎鼎的思想家梁启超，他在进入研究院之前，就与清华长期保持着良好的关系。民国3年，他任司法总长时，曾到清华演讲，受到师生热烈追捧。此后，又常到清华园小住。清华的校训“自强不息，厚德载物”，就是根据梁启超在清华所作演讲而来。1922年后，梁启超就已经在清华兼课，1925年正式被聘为研究院导师。
第三位到校的导师是赵元任，他于1910年清华庚款留美，名列第二。一开始，他压根没想到研究语言学，在美国康奈尔大学，他主修的是数学，选修物理、音乐。其后，进入哈佛大学主修哲学，获得哲学博士学位。1920年，赵元任回国，接受了清华大学的聘书，主讲物理学、数学、心理学。同年，哲学家罗素来中国巡回讲学，赵元任做他的翻译。罗素学富五车，演讲内容涉及心理学、伦理学、数学、物理、生理学、社会学等多个领域，赵元任不但应付自如，而且每到一地，还特意用当地方言翻译，让当地人倍感亲切。
这一趟下来，罗素的讲学大获成功，赵元任也成了公认的语言天才，从此，他决定将语言学作为主要的研究方向。1925年，赵元任接受了研究院的聘请，专授“语音学”、“苏州方言调査”等。
最后一位进入研究院的导师便是被称为“三百年来唯一人”的国学大师陈寅恪，国学研究院开办时，陈寅恪尚在德国留学。研究院主任吴宓被陈寅恪的学识和才气所折服，竭力举荐陈寅恪加入清华。但是当时的清华大学，聘任教授的条件具体而严格。不论是学位还是著作，陈寅恪都不满足要求。所以，当吴宓向研究院举荐陈寅恪时，遭到教务长张彭春的极力反对。万般无奈之下，吴宓又去见校长曹云祥，以自己的去留相要挟，曹云祥这才同意。
当35岁的陈寅恪以清华教授的身份站在讲台上时，所有人都被他的博学折服了。就连清华国文系主任朱自清都称他为“太老师”，意思是教授中的教授。
清华研究院有这四位国学大师坐镇，在学术界声名鹊起，不过半年后却因为办公室主任吴宓的辞职，再加之其他诸多原因，本应兴盛的国学研究院竟在生死之间摇摆不定。并不懂国学的校长曹云祥不愿插手这个烫手的山芋，所以在1926年5月上旬将国学研究院交给新上任的教务长梅贻琦来“兼管”。
梅贻琦深知过渡时期的国学研究院，除了当初宣传的兼顾中西文化，特别是加强中国固有传统文化而设置之外，还有一个不便公开的理由，便是清华为争夺第二批庚子退款而做的表面文章。因而，这个国学研究院从一开始就在大学系统中先天不足，最后在新与旧的夹缝中被搞得组织复杂、程序难理，直至落了个灰头土脸的结局。
清华学校曾经规定，学生西学课程及格，国学课程不及格，可以毕业，照常出洋留学；而国学课程及格，西学课程不及格，则要留校，不能出洋。如此一来，清华大部分师生对国学课程心存偏见，颇为贬低，一时间积重难返。受其导向，担任国学课程的教师，都是清季遗留的进士、举人，他们大多思想迂腐，教学方法陈旧。
关于国文课堂上课情形，被称为清华百年历史上四大哲人之一的潘光旦先生曾有一段栩栩如生的记述：
“课堂里的气氛松懈而死气沉沉。打盹的而外，有看小说的，写家信的，有吃花生米的……更有在点过名以后，就跳窗溜走的。……同学大都是十四五岁的孩子，其中顽皮和爱捣包的不在少数，老师的学究气、口头禅、特殊的方音、个别的癖好，对他们来说，都是绝好的刺激，不容不有所反应。于是有把课室门半掩，上面安上擦粉板的刷子，让教师进门时来个晴天霹雳的；有的在讲台抽屉里放上几只小青蛙的……奇怪的是，老先生们对此种不一而足的难堪现实，至多只是哼上几声。”
国学课程陈腐不堪，令学生们大感乏味；内部组织结构也存在着明显缺陷，同事间相互猜忌结怨，学生则对主事者多不理解甚至怒目相视，主任吴宓弄了个猪八戒照镜子——里外不是人，这才撂挑子一走了之了。
清华校内教职员特别是“少壮派”，对国学研究院的设立更是不以为然，且多有“质疑”甚至攻诋。如钱端升1925年年底在《北京晨报》《清华周刊》公开发文，抨击清华学校制度、课程设置与人事安排等弊病，对国学研究院的设立“更堪疑问”。其攻诋言词之激烈，引得清华师生和社会人士侧目而视，并“转相告语”。
由于这些原因，清华大学萌生了要取消国学研究院，将原有师生并入大学部的打算，幸好这时候梅贻琦来了。
梅贻琦于5月上旬取得“兼管”职权后，命悬一线的国学研究院开始反转，梅贻琦与同是清华评议会评议员的赵元任联手，在确保研究院继续存在的情况下，继续招生授课，以承继国学研究院创办时的法源，延续中国文化血脉，使民族精神在清华园继续流通与滋生。
6月21日，梅贻琦以教务长“兼管”资格召开国学研究院教务会议，王国维、梁启超、赵元任、李济等教授、讲师皆出席，对首届坚持到底的29名学生成绩给予评定后认为合格，准予毕业，同时议决给予成绩较优的杨筠如、余永梁、周传儒、王庸等16人奖学金各100元，以示鼓励，也起到了稳定人心的作用。
6月25日，清华学校举行毕业典礼，由曹云祥、梅贻琦主持，对考试合格者发给毕业证书，旧制毕业生合格者全部公费留洋。此前，国学研究院29位毕业生中有15位申请留校继续研究一年，经梅贻琦主持教务会议讨论予以通过。
正是得益于梅贻琦的同情和努力，国学研究院才于命若游丝中得到复苏，且不断发展壮大，教学成绩也得到了社会的认同与赞许，而与国际合作的学术项目亦大获成功并赢得了世界性荣誉。