1920年梅贻琦获得了清华公费赴美深造，进入芝加哥大学进修物理。两年后，等他拿到硕士学位，重回故土时，清华却已经是物是人非了。
因为清华学校的校长一直是由外交部任命的，随着国内政局变化，军阀政府不断改组，清华校长也不断更迭，多股势力一直倾轧。
从1911年到1928年十七年间，清华校长就换了十几任。据统计，先后担任过清华校长或代行校长职务的有；周自齐，范源濂，唐国安，周诒春，赵国材，张煜全，罗忠诒，严鹤龄，金邦正，王文显，曹云祥，温应星。
这些人中，当初聘请梅贻琦入清华任教的周诒春校长任职多年，一直任劳任怨，无私奉献。为了把清华办得更好，他提出了“自强不息，厚德载物”这句赫赫有名流传百年的清华校训，还亲自规划督造了清华四大建筑，即图书馆，体育馆，科学馆和大礼堂。这样一位全心全意为学生们着想的好校长，却因为派系倾轧，被人诬陷奢靡，挪用巨款修建等，最终只能被迫辞职。据说在他离校那天，全校师生都身穿军操制服向他致敬，这是在表达对他的谢意，也是在表达心中的不舍。
周诒春辞职后，近两年的时间里，无论谁当校长都会被学生驱赶，以致于做过清华副监督的范源濂感叹道：“从前办学校，怕的是上司发生问题；现在办学校，怕的是学生发生问题。”
之所以会出现这种情况，是因为五四运动以后，学生的民主自由思想萌动，对清华的落后状态不满，他们羡慕北大有像蔡元培那样有声望的校长，进而希望清华也能有一个有学识有声望又没有政党臭味的人当校长。
1922年4月，外交部派曾担任伦敦总领事的曹云祥接任校长，这是清华学校时期所有校长中任职最久的一位。曹云祥上任时，在清华任教的中国教授多是哈佛大学毕业，得过硕士，博士学位的，他们对于现代化教育有着独特的见解，反对官僚政客控制学校，实行教授治校等主张互相号召，形成了一个颇具声势的“少壮派”。不过尽管曹云祥支持“少壮派”对清华的改革，却仍然在行政部门大量安插自己的亲信。所以，在清华内部就形成了“少壮派”和校长曹云祥及其亲信的保守派势力相对抗的局面。
1926年，教务长张彭春因受到保守势力的攻击而退辞，从而爆发了“挽张去恶”风潮。
所谓“挽张去恶”就是在少壮派教授们的支持下，学生们在校内游行请愿，高呼“打倒清华恶势力”，“改造清华”等口号，激烈要求将妨碍清华前途发展的三个人赶出校园，这三个人就是曹云祥安排的亲信，被清华学生称为“清华三恶”的清华机要部主任，斋务处主任和大学专门科筹备主任。
在“挽张去恶”运动轰轰烈烈进行的时候，原本就沉默寡言的梅贻琦更加低调了，他以近似潜伏的姿态观察着清华的一切，暗中结交了一批资深的教授，悄悄扩展自己的晋升通道。
梅贻琦在学校的地位和影响已经大大地提高了，先后被委以“大学筹备委员会”委员，“新校务会议”教员代表，“课程委员会”委员，“大学教育方针委员会”委员，“校改组委员会”委员等职。这些都为他后来卓有成效地领导和治理清华奠定了思想和组织基础。
继“挽张去恶”风潮之后，清华园内又展开了“校务改进”运动，反对由少数行政寡头治校，迫使校方初步接受教授治校原则。这场运动的成果之一，便是从此清华教务长一职不再由校长直接批派，而改由教授会公选。
1926年4月教授会公选教务长，梅贻琦在47张有效选票中获33张而得中，成为清华改制后公选的第一任教务长。
对于时年37岁的梅贻琦而言，这是一个重大转折点，他凭借任教11年的丰富经验和阅历，披荆斩棘，过关斩将，终于晋身于清华学校的高层并执掌教务，从此崭露头角，且终得大用。
梅贻琦不是一个善于投机钻营的人，他能看懂官场的权术之道，但不玩弄权术。执掌教务和兼理研究院事宜后，仍像平时一样沉默寡言，工作重心则转移到全校的教学改革与备受关注和非议的大学部课程中来。
此前，张彭春主导的清华改革教育方针之《大学部组织及课程》明确规定；
大学部分为普通科与专门科，普通科训练为期二至三年，所修为国文，英文，实验科学，历史，数学，哲学等普通知识，为的是与国内就业相结合；专门科约二年或二年以上，所修专业分为文理，应用社会科学，自然科学等三大类，为继续研究高深学问打基础。
1925年9月新生入学，校章即规定“一同上课三四星期后，即暂分为两组，一组学习普通科第一年级的功课，一组学习特别补习功课。无论哪组在校的第一年均为试读期，该生能否在本校继续修学当根据本学期的成绩判定。”
《规定》还特别标明：普通科学生的修业与专门科分为两道门槛，普通科学业期满，拿的是“修业文凭”，要想进入专门科深造，必须经过入学考试方能收录……学生经过各门训练确有成绩者，给与学位与毕业文凭。
按张彭春的解释，这一改革方案是参考英美大学改革趋势，分析中国高等教育弱点及培养国家急需人才而拟订的一种创造性的“新教育试验”，糅合了中国的书院精神与西方现代大学制度而成。之所以在学生入学两年内不分系，先修习实用性普通课程，目的是“等学生确定能力和性向后再决定是否续修专门学科，以免浪费时间，精力和金钱”——可惜的是，这个构想与实施办法，纯属张彭春的一厢情愿。
因为涉及到学生们的根本利益，在大学部招收新生实施半年后，就遭到学生，学生家长以及教员的普遍质疑和反对，他们认为青年学子好不容易考入清华，又辛辛苦苦学习两年，拿到的只是一文不值的“修业文凭”，且无法保证继续进入专门科进修。更为师生诟病的是，普通科培养学生的目标含糊其词，没有一个明确指向，且与国内一般大学课程不相衔接，“不文不理”“年限又太长，学了没有用也无兴趣”等。因此，不少学生入学后又纷纷退学转入他校就读。
鉴于张彭春时代改革的遗留问题和存在的一系列弊病，梅贻琦在出任教务长后，顺应时代潮流和师生要求，对课程和教学以及教授等做了部分调整。
1926年5月初，清华学校评议会与教授会一致通过，废止张彭春主导制定的不分系和“试读”计划，决定在大学部设立十七个学系，随后教授会通过梅贻琦主持拟定的《大学部课程大纲》，拟定先行设立专修课程及暂不设立专修课程的各系。
5月14日，梅贻琦就《教务计划和改革》答校刊记者问，对新的改革方针与计划进行了诠释。此次清华改革方案为；
一，旧制生课程不变，即从此年秋季起，仍分为高等科三年和大学一年级，各生除和以前一样强调英文必修及中国经史等选修之外，大一和高三学生可到大学部各系选修有兴趣的专业课程，如念完大一后，一律赴美留学，至1929年停办为止。
二，新制大学部分为本科及大学院，大学学程以学系为单位，本科四年毕业，考试合格后发给学士学位。大学院未成立之前暂设研究院，先办国学一门，以后斟酌情形逐渐添办它门，至1930年大学院成立后，研究院即行停办。
三，课程设计，采取美国流行的初级大学办法，入校新生必须接受一年的普通学科训练，即所谓的“通识课程”教育，第二年方可归于各自的系属，进行专业课修习。各科分为必修和选修二种，成绩以学分计算，各系毕业生至少须修满136个学分，工程系之学分另行规定。另，体育为每个学生必修的课业，其成绩尽管不计于总分之内，但必须达到及格水平，否则不得参与毕业考试。
上述前二条乃评议会与教授会共同协商甚至相互妥协的结果，第三条则是梅贻琦融合中西教育精髓，具有创见性的教育思想形成的胚芽，后来清华大学普遍实施的“通才教育”，即是这个胚芽不断成长之后绽放的鲜花。
新的学系制度建立后，清华步入了一个新的时代。随着早期庚款留学生纷纷由美返校任教，清华师资阵营得到进一步充实壮大。与此同时，学校又聘请部分外校与社会博学之士前来任教，丰富了清华课程内容，也消除了学生“试读”与“修业文凭”的担忧。
学校原拟定的十七个系中，有十一个系可开出课程，分别为；国文学系，西洋文学系，历史学系，政治学系，经济学系，教育心理学系，物理学系，化学系，生物学系，农业学系，工程学系。另六个学系，即，哲学系，社会学系，东方语言学系，数学系，体育学系，音乐系，也在两年之后逐渐开张设课。自此，清华“改大”的基础业已形成，并顺利朝着文理工综合规模和方向的现代化新式学校快速推进，一个全新的，朝气蓬勃的国立清华大学，如躁动于母腹中快要成熟的婴儿，即将在某个丽日艳阳的早晨呼之欲出。
梅贻琦任教务长期间，与清华的游美预备部，大学部同时存在和发展的还有“清华国学研究院”。梅贻琦是如何以一个“外行人”的身份，来领导诸如梁启超，王国维，陈寅恪，赵元任这样的国学大师的呢？