梅贻琦海外留学归国，于1915年8月接到清华学校校长周诒春先生的礼聘，至该校任教。
清华大学的前身清华学堂始建于1911年，因校址“清华园”而得名，是晚清政府设立的留美预备学校，建校的资金来源于美国退还的部分庚子赔款，1912年才更名为清华学校。
梅贻琦初入清华教书时，给同事的印象是沉默寡言，甚至有点孤独自持的感觉。曾担任过清华教授和四任台湾省政府秘书长、人尊“逖公”的浦薛凤，曾回忆说：“本人于民国三年夏考入清华后，梅师曾授予数学一课，他讲话特别缓慢，解释的非常明白，练习认真，而态度和蔼，此一印象至深，犹历历如昨日事。”
与浦薛凤同级、一度出任清华大学教授兼教务长的吴泽霖，对梅贻琦这段生活有更细致的观察，他说：“像梅先生这样一位不善辞令的人，1915年回国就在清华任教，一周要上三门枯燥乏味又难以用一般词汇讲述清楚的数理课程，还要批阅成堆的学生作业，其紧张繁忙之状，凡我初试教学的人，都会有深切的体会……在清华教学的头几年里，梅先生住在工字厅的一间侧室里，每当深夜万籁俱静时，人们总是能从窗帘透出的灯光中，看到他专心致志、埋头备课的身影。尽管工作如此繁忙，他仍挤出时间和精力，认真去从事他认为有利于教育青年的活动……在梅先生执教初期，中学部学生每晚七至九时，照例在自修室内集中自习功课。校方派教师巡视督察，解答学生提出的疑难问题。这是一般教师最不愿意承担的额外负担，而梅先生年复一年地在轮值的夜晚里，踏遍这些自修室的外廊，耐心地辅导学生，为其他教师节省了大量的备课时间。”
当时清华高等科的毕业生，仅相当于大学二年级的水平，就此放洋留美插入各大学不同的年级继续深造，直至读完本科、硕士、博士等归国。在这样的体制和校方安排下，学生常按照自己的专业兴趣，联合同好组织各种社团，进行一些有助于专业学习的课外活动。
自1913年起，有一批志向理工科专业的学生成立了清华“科学社”，但在最初的两年里，基本没有让大家特别感兴趣和提高专业知识的活动，直到1915年梅贻琦、杨光弼、虞振镛入校任教后，活动才得以有声有色地开展起来。
梅贻琦作为“科学社”的顾问，不但辅导社员的课外学习和活动，还利用自己的关系，经常为该社邀请校外自然科学家前来演讲和指导，为理工科学在清华校园启蒙与扎根起到了促进作用。
曾是清华科学社社员的刘崇乐、程绍迥等青年学生，自美留学返国任教清华后，在自然科学研究领域进步迅速，成为名重一时的教授群体，而这一批清华老学生在回忆当年那段岁月时，皆称受梅贻琦、杨光弼等指导的“科学社”影响颇大。
对于这个循环因果，或许正如吴泽霖所言：“看起来都只是教师们课外的一些零星活动，但正是由于这些课外的活动，需要消耗大量的时间和精力，一般教师对它们都不感兴趣，不去插手，而梅先生却乐于参加，而且在参加时态度严肃，认真负责。他那时在教学上还没有足够的经验，还需要用大量的时间和精力进行备课，即便是在这样的情况下，他却那样地重视课外活动，正因如此，我们更加感受到他对学生的爱护和对教育事业的衷心。”
作为一名普通教员的梅贻琦，血气方刚，精力充沛，与学生们在一起并做些有益的工作，是情趣、志趣外加环境所决定的。但从另一方面来说，梅贻琦这样一个单身青年居住在工字厅小侧室内，有时难免感到孤独与落寞。他当时的薪水在中国教员中属于最低一级，根据规定，学生付出的膳费很少，而教员膳费却要自掏腰包。家庭一切开销靠梅贻琦勉力承担，而微薄的薪水令他感到捉襟见肘、力不从心。
对这一段生活，梅贻宝回忆说：“五哥初入清华供职，另有三个弟弟在各中学读书。不久分别升入北京师大及清华高等科。这几年大家庭的费用，诸弟的教育费，全由五哥一人负担。大概还清偿了一部分家里的旧债。”
或许是经济原因，或许是缘于孤独与其他烦恼，半年后，梅贻琦产生了另谋差事的想法，但最终被张伯苓阻止。据梅贻琦夫人韩咏华说：“半年后放假时，月涵回天津去见张伯苓先生，表示对教书没什么兴趣，想换个工作。张先生说：‘你才教了半年书就不愿意干了，怎么知道没兴趣？青年人要能忍耐，回去教书！’月涵照老师教导，老老实实回京继续在清华任教。这是他晚年在美闲居时告知我的一段趣闻。我说：‘这可倒好，这一忍耐，几十年、一辈子下来了。’”
梅贻琦与夫人韩咏华相识的很早，早到少年在天津严氏家塾求学时期。韩家乃天津名门望族，属商业八大家之一，在津开设天成号商行，经营近海运输。韩咏华的曾祖父和祖父均是京官，职位不高，但有些名望。父亲韩渤鹏，名耀曾，为晚清候补道，民国初年在北京政府国务院任谘议之职。
韩咏华一辈兄弟姐妹九人，咏华排行第五，人称“韩五姑”。因与严家是世交，当严修办私塾时便把韩家长子韩振华一并收入私塾就读。后来严老先生看到韩家有女初长成，便说女孩子也可以一起进私塾读书，以开风气之先，造就新式国民。于是，家长同意，时年十岁的韩咏华便穿上长袍、坎肩，戴上帽头，打扮成男孩模样，进入严氏家塾，与严家姑娘、少妇一起读书识字。
据韩咏华回忆说：“当时除严氏家族的姑娘们，尚有亲友们的女孩儿四五个。家塾设在严宅的偏院酒坊院中，男女生各占一边，轮流使用一个操场。女生上体育课时，要把通向男生院的门关上，因我年纪最小，每次都被派去关门。另外，从女生这边隔着窗子也可以看到男生的活动，这样我就知道了月涵和金邦正等人。”
当时中国有点身份的青年才俊，开始学习日本人的装扮，从发型、胡须都要模仿，对日本教育和文明进程更是崇拜有加，严家亦不例外，从日本请来教师为学生教授音乐、手工、日语、缝纫和洗衣等课程。1907年，又从日本请来幼儿教育专家授课，严氏女塾部分演变为幼稚师范，日本的名称叫保姆讲习所。
韩咏华读书三年后，严修认为她是可造之材，发话说：“韩五姑可以上幼稚师范。”于是，时年13岁的韩咏华又上了幼师班。
几年之后，梅贻琦自美国学成回津，正好与出国考察的严修结伴同船归来，众多亲朋师友一起到大沽口码头迎接，韩咏华躬逢其盛，这一个场面给她留下了难忘的印象。
梅贻琦归国后先在天津基督教男青年会担任干事，那时的韩咏华已从幼师毕业，在天津严氏幼稚园和朝阳观幼稚园当老师，业余时间在天津基督教女青年会做些工作，每当遇到请人演讲等事都找梅贻琦联系，还劝梅贻琦的妹妹到女青年会参加活动。这时，两人心中就已经有了对方，可惜的是这一层窗户纸始终没有戳破，谁也不好意思谈及婚姻之事。
在梅贻琦去北京清华任教后，提亲说媒者络绎不绝，但梅贻琦一直不为所动。此段故事据梅贻宝说：“像五哥那样的人品，那样资历，当时说媒保亲的不计其数。他好几年不为所动，显然是顾虑全家大局而自我牺牲了。眼看五哥行年已近30，幸而渐渐的听说常往韩家坐坐。”
想不到这一“坐”，被精于世故的严修老先生看出了门道，于是从中说和，一层窗户纸戳破，梅、韩二人终于缔结了婚约。
韩咏华比梅贻琦小4岁。结婚时，梅30岁，韩26岁，这个岁数在当时算是相当晚婚了。而就在梅、韩订婚前还有一个小小插曲，即关于梅贻琦性格一事。据韩咏华说：“我们订婚的消息被我的同学陶履辛听到后，急忙跑来对我说：‘告诉你，梅贻琦可是不爱说话的呀。’我说：‘豁出去了，他说多少算多少吧。’就这样，我便开始了和沉默寡言的梅贻琦四十三年的共同生活。”
婚后，梅贻琦在北京香炉营头条专门租了一个小后院，由天津接咏华前来居住，父母仍住津门。不过，梅贻琦平时还住在清华园工字厅的单身宿舍，只在周末时回香炉营头条租住处与妻子一起生活。为顾及家庭大局，梅贻琦总是把月薪分成三份：一份给天津的父母；一份给读大学的三个弟弟；一份留给北京香炉营的小家。
梅家同胞五兄弟中，二弟贻瑞辍学在一中学教了一段书后，重新考入京师高等师范学校，三弟贻琳、四弟贻璠、五弟贻宝皆以优秀成绩考取清华中、高等科，而其小妹贻玲则考入南开大学。作为兄长的梅贻琦，一直供给他们到大学毕业。
1920年，梅贻琦长女祖彬出生。翌年8月，次女祖彤尚未出世，按校章规定，梅贻琦获得清华公费赴美深造，入芝加哥大学进修物理，同时兼任纽约大学物理课讲师。
梅贻琦一走就是两年多，等他再次回国时，清华已经不是以前的清华了。