清华开课后的第八天，即1933年2月21日，已占领辽、吉、黑东三省的日本军队，对中国东北四省之一的热河省展开进攻。
装备不良、士气低落的东北军闻风溃退，日军如入无人之境。张作霖的拜把子兄弟、胡子出身、外号“二虎”的奉系军阀、热河省主席汤玉麟，于3月1日急电平津征集汽车，扣留前线军车200余辆，装满在热河搜刮的金银财宝急速运往天津意租界私邸。3月4日，汤玉麟率部出城，一路狂逃到河北滦平，省会承德失守，随之热河全境沦陷。至此，东北全境沦入日军控制下的伪满统治者之手。
日军乘胜分兵数路，攻向长城东部各主要关隘，直指平津。驻守北平北部密云古北口的东北军六十七军节节败退。不久，古北口失守。至此，长城以南已无险可守，不但北平、天津有陷落的危险，整个华北都有被日伪军吞并的险兆。
面对危局，社会各界一片哗然，纷纷谴责国民政府的不抵抗政策，抗战呼声四起。清华园内的教职员工闻讯，在震惊中对国民政府与东北军溃退表示出极大的愤慨。
在此之前，清华大学举行“九一八”事变一周年纪念会，梅贻琦演讲，对政府的不抵抗政策与麻木、迟钝的作风，曾提出尖锐批评，他说：“上年此时，本人尚在美京华盛顿，读九月十七日的晚报，就知道日本人在东三省将有动作的消息。全因日本人侵略东北，蓄谋已久，非一朝一夕之故，早惹世人注意，只要留心万宝山等次的惨案，处处都可以观测出来，何待‘九一八’事变之实现！当时对此消息异常注意，以为我方总有一点对待的办法。但过了两天，国内还毫无动静，这是最令人痛心的。拥有重兵的国家，勇于内战，却坐视敌人侵入而毫不抵抗，这是何等令人失望？所以沈阳、吉林、黑龙江、锦州才会沦陷。大家不要以为目前尚可苟安，殊不知此时敌方时时可以再有动作，或另有阴险图谋，实则形势非常危险。”
梅贻琦不幸而言中，不出半年，热河沦陷，长城关口洞开，平津摇撼，薄海同惊。迫于国内外与社会舆论压力，正在组织“剿共”的蒋介石，不得不从南方抽调中央军第十七军徐庭瑶部北上，与西北军、东北军等共14个军20余万人，由军事委员会北平分会代理委员长张学良指挥，分布在长城各口，与来犯的8万日军和伪军数万人展开激战。
3月12日起，由何应钦接替张学良指挥，在长城义院口﹑冷口、喜峰口、古北口等地抗击日军。中国军队在社会舆论刺激与人民大众声援下，顽强抵抗、浴血奋战。二十九军三十七师师长赵登禹，率队在喜峰口附近与日军展开肉搏战，官兵手提大刀，杀声震天，几处高地失而复得，4000余日军成为刀下之鬼。
二十九军大刀队的神勇传到后方，举国振奋，也令日本举国震惊，《朝日新闻》惊呼：“明治大帝造兵以来，皇军名誉尽丧于喜峰口外，而遭受六十年来未有之侮辱。”喜峰口之战，中国军队对骄横狂妄的日寇给予沉重打击，鼓舞和坚定了全国人民抗日的决心。
此前，梅贻琦对清华师生演讲中，曾高屋建瓴地指出：“东三省虽亡，东北人心未死，前途尚有一线光明。”事实应验了梅贻琦的预见。1933年3月29日，由学生会组成的“清华大学抗日会”收到“辽吉黑民众后援会”来函，征求路工百名修筑遵化至玉田及遵化至沙河二线公路，以利前线官兵运输补给，希望各校支持。
寒假前，包括清华在内的北平学生的妄念与退缩举动遭到了市民的激烈批评，作为最高学府的清华学生，自是觉得脸上无光，洗刷前耻正是机会，遂表示极愿与“后援会”合作。
两日内，北平学生有102人报名，其中清华90人，组成8个分队出征。这种具体的爱国行动，获得了清华校方的鼓励与支持。
4月1日清晨，全体队员集合于清华大礼堂前，梅贻琦亲临训勉，由“辽吉黑后援会”专车接送进城，梅贻琦和陈福田教授亲送至灯市口贝满中学前。随队者还有三名校医和清华所备慰劳品咸菜2800斤及其它物资。清华抗日会组成的“救护队”，随后亦按部署向秦皇岛进发，支持前线抗战工作。
长城血战仍在继续，全国抗日热情越发高涨，清华学生自发组织救护队、看护队、慰劳队等各种团体，对前线将士予以实际支持。这一行动得到了校方与社会舆论的肯定与赞扬，清华学生一雪前耻，重新赢得了抗日救国知识青年的荣誉。
尽管中国军队在长城各关口表现出勇武不屈的气概，并给敌人以重创，但由于日军装备精良，长城沿线仍多处失守。双方战至5月10日，日军对古北口南天门中方阵地发起猛攻。牺牲惨重的中央军十七军以剩余兵力拼死抗击，又与日军鏖战五个昼夜，终因寡不敌众全线崩溃。3月14日，十七军被迫全部撤离密云。15日，日军占领密云县城，而后迅速向怀柔等地进攻，遭中国守军第三十五军傅作义部英勇抵抗。
日军渡滦河西进，突破中国军队第五十七军何柱国、第六十七军王以哲等部阵地，先后占领河北丰润、遵化、玉田、平谷、蓟县、三河等县，直逼北平、天津近郊。
这时华北国军已无力再战，南京政府被迫与日本侵略者“交涉”。5月31日，蒋介石派熊斌与日军代表冈村宁次签订了丧权辱国的《塘沽协定》，划定冀东二十二县为非武装区，中国军队不得进入，日军退回长城以北。
这一协议的签订，不仅使中国政府丧失了东北四省，日本巩固了长城以北占领区，也使得华北门户洞开，中华民族面临的危机进一步加剧。
当国人沉浸在抗战失败、家国危难的痛楚与慷慨激昂的追责、批评与缅怀中时，作为清华一校之长的梅贻琦，迎来了更大的困难，清华园的弦歌于民族危难中再度响起，学校的经费也陷入库空援绝的新一轮危机。
按照去年南京政府方面的说辞，庚款停付一年，至1933年3月恢复常态，由中基会继续按照过去的计划向清华拨款。然而随着日军进攻热河与中国军民长城抗战，我国军需浩大，国库空虚，政府已无力应付，遂有继续停付一年庚款的打算。这一计划，对清华来说无疑是雪上加霜。
消息传来，评议会成员与校内师生无不吃惊，梅贻琦更是焦虑不安，遂于3月10向南京教育部呈文予以催款。然而呈文发出，迟迟未见动静。
这时热河全境早已陷落，长城抗战已经打响。平津人心惶惶，各高校当局已有将重要图书仪器转移南迁，以免于战火的想法。
3月26日，清华文学院院长冯友兰、法律学讲师燕树棠二人受梅贻琦和评议会委托，为庚款与图书仪器迁移等事，径赴南京请示办法。时任教育部次长的段锡朋接待了他们，段的答复要点为：“部中对于北方大学苦无妥善办法，现在只可将重点书籍仪器装箱，必要时移北平附近地方暂避，永久迁移现在无此力量，只好听其自然。庚款事，财部并未与教部接洽，但如果停，财部必另拨款。不过清华所要支三百余万，恐太多耳。”下午，冯、燕二人拜谒教育部长朱家骅，朱的答复与段基本相同。
不甘心的冯、燕二人转而向在京的李四光、彭浩徐、唐有壬、罗家伦等人打听，得到的回答都是庚款势在必停，因为政府实在没钱了。
因为此事关系着清华的兴衰存亡，梅贻琦闻讯后，立即起程赶赴南京，希望以校长的资格与各方接洽获得转机，可惜的是，所得结果与冯、燕二人大同小异，清华庚款与图书仪器迁移等事皆无人予以承诺，梅贻琦只能怏怏而返。
面对国破家难的危局，梅贻琦内心焦虑但外表却表现出异常的勇毅与沉着，他知道，作为北方学术重镇的国立大学校长，绝不能在如此危难时刻，对师生表现出半点的慌乱与泄气情绪。
4月29日，是清华成立二十二周年纪念日。会上，梅贻琦向全校师生致辞并坦承面临的两层困难，他说：“一因外患加紧，时局如何变化很难说定；二因经济问题未解决，经费自二月以后分文尚未拨到。”最后，梅贻琦以悲壮、肃然的语气勉励全校师生：“我们虽处艰窘危迫的局面，但不要畏难灰心，更不可使精神颓唐。还是要特别努力去作，维持艰局。”这场发自肺腑的演讲，令听者为之动容。
面对教育部与财政部等官僚政客的推诿敷衍，清华到了山穷水尽、无力维持的地步，梅贻琦经过思考权衡，决定改弦更张，直接请中基会董事会董事长蔡元培、干事长任鸿隽电陈国府行政院，说明事态严峻，促其设法解决。
对清华处境极表同情的蔡元培、任鸿隽联名致电南京行政院新任院长汪精卫，经过反复协调，令清华师生愁思百结的庚款问题，总算有了着落，梅贻琦悬着的心这才落下。