作为战时临时组建的学校，西南联大没有选举校长，而是采用常委制，由南开校长张伯苓、北大校长蒋梦麟、清华校长梅贻琦轮流当值。其中，张伯苓年龄最大、资历最老，他深知联大体制是一个混合物，而不是化合物，既联合又独立；如果三位校长都去负责学校管理事宜，言失事缺，某方面顾及不周，就有可能出现差错、误会甚至矛盾，最后导致三人共同管理但谁也不肯出面承担责任的乱局，也就是中国俗话说的“一个和尚挑水吃，两个和尚抬水吃，三个和尚无水吃”的尴尬局面。
鉴于此情，张伯苓就将联大管理权全部交付给蒋梦麟和梅贻琦二人，自己则留在重庆管理南开中学，偶尔来一次联大，也属于视察、慰问的性质。
张伯苓本是好意，没想到却因此造成西南联大三校合作并不愉快的流言。为了消除误会和隔阂，张伯苓特地来到昆明，召集联大师生发表讲话。
据当时的学生彭令占回忆：学校有时举行朝会，大家清晨听到铃声都要去参加。有一天，我去参加朝会，主席是梅校委，他的旁边站着一位又高又大的大汉，穿了一件大褂，还戴着一副墨晶眼镜，有同学悄声说，他就是南开的张伯苓校长。梅校长讲完，便介绍张校长给大家见面，张校长一口浓重的北方话，说自己“是搞体育的，在运动场上，以裁判最有权威，裁判凭以计算时间的，是他袋中的表。我是南开的校长，我已经将袋中的表交给梅校委，他就是我的代表，大家要听他的话，有人说联大的负责人不能合作，这是绝对没有的事”。随后张校长又说“左边站的梅先生是他的学生，右边站的蒋先生是他的朋友，他身为常务委员虽然不常在昆明，但是有他的学生和朋友在昆明，他就安心了”。
张伯苓这番话，让人想到抗战初期他与蒋梦麟在长沙四十九标营房就是否适合学生居住而产生的争论，这段令双方不愉快的旧事虽然很快平息，但张伯苓在心中感到不舒服的同时，也意识到自己不能再以老资格与两位年轻校长共同处理校中具体事务。所以，自那以后，张伯苓对于联大事务很少过问，如果有涉及到南开本校的事物，也交给南开大学秘书长黄钰生代办。
因为这些或明或暗的原因，所以外界才开始有了蒋梦麟、张伯苓两位校长失和，且已不能合作的传闻散布。张伯苓是一位耿直的君子，此次借联大朝会，以幽默的语言公开表态，在驱散流言的同时，也对梅贻琦寄予了高度信任和厚望。不过，这里需要说明的是，张伯苓此次抬举梅贻琦，并非对蒋梦麟的不信任或故意压制。实际情形是，蒋梦麟此时也已经长期留在重庆，代表学校向中央政府接洽一切，同时兼领中国红十字会会长等职，西南联大的校务实际只有梅贻琦一人主持。
众所周知，西南联大是由国立北京大学、国立清华大学、私立南开大学三所学校组建而出，其中清华的人力和财力都位居三校之首，师生在校内具有强势地位，作为清华校长兼顾常委会主席的梅贻琦，在竭力维持校内各阶层人事平衡的同时，最忌讳也最提心吊胆的就是清华在领导层人数一家独大，或渐渐演变成一家独强甚而独霸，成为联大分裂的导火索。
1941年秋，被敌机炸毁的校舍得以修复，新学期刚一开始，总务长郑天挺与教务长樊际昌因为想专心研究学问，相继向梅贻琦请辞。但是，如果按照人员更换制度，常委会主席、总务长和教务长的要职将全部由清华职员担任，这势必会打破西南联大的平衡。
在劝说无效的情况下，梅贻琦与联大有名望的教授交换了意见，他在日记中写道：“11月13日，五点半召开了常委会，通过了改聘周枚荪为教务长，杨石先暂代；沈茀斋为总务长的决定。”
周枚荪是北大的周炳琳，沈茀斋即清华的沈履，杨石先则是南开教授阵营中的代表人物。此一人事安排，三校皆得照拂平衡，达到了梅贻琦心中最为理想的境界。可还没等他松口气，第二天便接到沈履的辞职信，梅贻琦于无奈中只能继续劝说北大的郑天挺复职。
为了不伤害北大、清华的关系，也为了西南联大的平稳发展，郑天挺终于被梅贻琦说动，答应继续担任总务长之职。
纠葛了一个多月的“二长”问题，总算得以解决，梅贻琦不必再唱“独脚戏”，三校教职员也没有不平之意，众人皆大欢喜。不过通过联大史料可见，这个格局只是暂时的，日后还会有诸多部门的负责人辞职或请假，人事安排还会不断推演变换，唯一不变的，只有梅贻琦的胸襟和风度。
除去各系统的人事安排，另外一个棘手的问题便是涉及公私财政事宜，也就是钱财的分配问题，这又是一个关乎三校、特别是北大与清华合作与分裂的要害之处。因为在知识分子成堆的大学校园，除了钱财本身的经济价值，还有与之相关的学校本身与学者个人尊严与荣誉等问题，若处理不当，便会引起连锁反应，终累大局。
作为联大常委会主席的梅贻琦，如果在三校间的平衡与钱财分配方面拿捏不准，或有私心，结果则更加不堪设想。下一桩事例或许可以说明这一症结的严重性。
当时，北大校长蒋梦麟的政治地位和社会声望都在梅贻琦之上，虽然他常驻重庆，并不怎么过问联大事务，但如果涉及北大自身利益便也不能置身事外了。北大教授向来以“最高学府”自居，但是对于联大体制下的“边缘化处境”难以安之若素，早就有分校独立的想法。到了1940年叙永分校回归后，这种呼声越来越大，大到梅贻琦无法忽视的地步。
其实，北大的“离心”倾向并非仅是出于传统的“自尊”，而是与诸多实际利益相勾连，譬如财政经费问题。
据梅贻琦日记载述：1941年3月24日，清华校务会议“决定让售北大美金三千元”，透露出北大财政吃紧的讯息。
仅仅过了两天，也就是3月26日，联大校务会议上，蒋梦麟谈及研究问题，称宜三校分头推进，不宜绑在一块。梅贻琦表示赞同，并说“最好请教育部不再以联大勉强拉在一起，分开之后可请政府多予北大、南开以研究补助，清华可自行筹措，如此则分办合作更易进展”。如此看来，两位校长对于联合办学也并不“执着”。
随后，梅贻琦接到教育部次长顾毓琇的电报，称教育部的经费总计八十万美金，但联大三校只能分到三万八千元，这个份额比预期中的要少许多，教师们心有不甘，便联名致电教育部，想要奋力再争。可是梅贻琦心里清楚，回旋余地并不大。
鉴于联大沉重的危机感，一个星期之后，梅贻琦约请叶企孙、陈岱孙、吴有训、马约翰等清华元老及高层便饭，商谈“关于联大与三校关系将来可能之演变问题”，作未雨绸缪的打算。可还没等商议出万全之计，又一打击从天而降。
4月中旬，清华秘书长潘光旦自重庆归来会见梅贻琦，带来了蒋梦麟向教育部提请经费分配的方案，梅贻琦看了这份方案后，非常沮丧，甚至不知所措。
因为蒋梦麟向教育部提议由清华拨款80万补助西南联大，并请求北大预算独立划拨。蒋梦麟此举盖属事出无奈，而清华方面动用基金却颇感棘手。因为上一年，也就是1940年，中央大学校长罗家伦在国民党中央全会上就曾提议：向中华教育文化基金董事会和清华大学各借美金一百万，“以挽救全国教育危机”，却遭到清华教授会的“绝对坚决反对”。此次北大“旧事重提”，清华方面的压力和反弹可想而知。
思考数日，梅贻琦再次召集清华校务会议商讨对策，最后决定应遵循两个原则——
一，倘若北大同仁愿意另起炉灶，则可三校预算分开，清华对于联大负其全责；
二，倘若只令清华向联大拨出应摊的八十万，则联大多出的八十万为补助各校研究费者，清华应分得其比例应得之数。
教育部很快就提出了折中方案：拟由清华借款五十万补助联大用作研究费，三校按比例分配支用。梅贻琦倾向于接受这个方案，于是经过他的不懈努力，终于做通清华教授会方面的工作，不过很多人却对蒋梦麟的做法感到愤慨。
为了平息众人的怨言，蒋梦麟自重庆返回昆明后，与梅贻琦曾作一夕长谈，彼此沟通，求得相互体谅。至此，笼罩在西南联大上空的乌云才渐渐散去，三校合作的联大体制开始步入稳定时期。
可以说，西南联大之所以能成为中国高等教育史上的奇迹，与梅贻琦的高尚人格和处世风度是分不开的。
清华校友傅任敢曾有过这样一段精彩论述：“抗战起后，国内成立过好几所联合大学，可是除了西南联大一直联到胜利以后方才各自复校以外，其余全都中道夭折了。我们可以设想一下，倘若西南联大也如其他联大，因为意见不合，联不到底，那是中国教育界以至全中国国民多么重大的一件耻辱。外国人看不起中国人，说中国人是一盘散沙，是一个无组织的国家。倘若在那国难临头的时候，连智识最高的高等教育界都仍没有例外地联不拢来，一盘散沙之说岂不全盘证实，百口莫辩了吗？而其所予全体国民与下代青年的暗示又将是何等的恶劣与深远？我们又可以再想一下，为什么其他的联大通通联不下去，惟有西南联大能够联到底呢？这就与梅校长的大很有关系了。”
西南联大在梅贻琦管理下，井井有条，终于创造出联大“筚路蓝缕·弦歌不辍”的局面。然而，世事纷纭，战争形势变化无常。1941年底，日本联合舰队悍然偷袭夏威夷珍珠港后，第二次世界大战在全世界范围内爆发了，这是人类历史上规模最大、伤亡最严重也是影响最为深远的一场战争，而中国作为主战场之一更是遭受到了极大的苦难，在这种水深火热的情况下，梅贻琦领导着西南联大知识分子苦苦煎熬着，保持着文人的铮铮铁骨。