1945年8月15日，随着日本宣布无条件投降，八年抗战终于结束了。然而备受苦难的中国人民却没有等来和平，随着国民党统治集团公然撕毁与共产党签订的一切协议，大举进攻中原解放区，中国共产党领导的各解放区部队奋起自卫，全面内战开始爆发。
为了反对内战，争取自由，1945年11月25日晚，昆明西南联大、云南大学、中法大学、英文专科等4所高校共计六千多人，举行了“反内战时事演讲会”，会议特地邀请了钱端升、伍启元、费孝通、闻一多、杨西孟等与共产党接近的教授发表演说。
在学者们慷慨激昂发表意见，呼吁制止内战时，国民党中央军驻昆明第五军邱清泉部，奉令悄悄包围联大校园，并发射机关枪与小钢炮进行威胁恫吓。
此举彻底激怒了昆明的爱国青年，第二天，30000余名学生举行联合大罢课，以示抗议。面对波涛汹涌的学潮，反动当局没有收敛，发而变本加厉，指使特务分子在昆明街头多次围攻、殴辱、绑架、杀伤学生。
12月1日上午，国民党当局派出大批“军官总队”队员和武装特务，向各校进攻。国立西南联合大学师范学院学生李鲁连、云南省立昆华工业学校学生张华昌被炸倒殉难；已受伤的国立西南联合大学师范学院女学生潘琰，为扑救别人，遭暴徒猛击，被戳数刀，惨烈牺牲。昆明私立南菁中学教师于再，因阻止特务投弹，被特务推向手榴弹爆炸处，而英勇捐躯。一天内，特务暴徒先后杀死手无寸铁、要求和平民主的教师和学生4人，重伤60余人。这就是历史上著名的“一二·一”惨案。
面对国明党血腥的镇压，学生们没有妥协，不仅继续罢课，而且涌上街头进行抗议宣传活动，并与全国各地高校遥相呼应，形成燎原之势。
在这种情形下，国民政府高层，云南地方军政界，联大当局，还有共产党高层，云南工委，甚至美，英等国际势力都卷入其中。面对错综复杂的国际，国内形势，梅贻琦作为联大三常委之一，善后问题理所当然地落在了他的头上。
惨案发生时，梅贻琦正在北平视察，准备北归之事，在接到重庆教育部密电后大吃一惊，密电告之昆明学校摊上了大事，请其速返重庆，平息学潮，如果学生们不能于15日前复课，云南当局将对联大学生下手。
梅贻琦闻讯，连忙返回重庆，为了保护学生，他与傅斯年商定，二人联合起来对主张继续罢课的师生进行夹击行动。
他们先与教育部沟通，求得两日宽限，然后命人在西南联大张贴布告，以强硬姿态表示，全体师生一律于17日复课。然而等到了17日上午，梅贻琦冒着寒风冷雨，哆嗦着身子与傅斯年同往联大新校舍察看时，却发现没有一个上课的人影。
二人在失落中张皇，于心虚中调整，又派出各系主任与大批教授加紧做学生的劝导工作，姚从吾等国民党、三青团联大负责人全力以赴，集结校内党团力量，或明或暗地对学生进行内部拉拢、分化、瓦解，各派力量皆憋着一股劲进行最后一搏。
12月18日上午，云南省政府主席卢汉给蒋介石发出特急密电，称：“对于学潮最后之处置工作，业已就绪。”目前“作最后努力”。这意味着对国民党政府而言，昆明学潮问题已到了必须摊牌的最后关头，如果劝解失败，即以武力解决。
梅贻琦深知战刀已经出鞘，学生们的处境危在旦夕，于是与联大、云大多数教授更加积极运作劝导，在他们的努力下，学生自治会内部开始松动。
中共联大支部负责人洪德铭找到闻一多，委托他单独会晤梅贻琦，表示学生会方面的复课条件还可修改，争取梅贻琦打消顾虑站在学生会一边。
闻一多当天晚上单独面见梅贻琦，并把学生会的条件向梅贻琦交了底。心中有数的梅贻琦与傅斯年商定，于19日再度召集教授会，通过了以书面形式劝告学生的决议，同时推冯友兰、周炳琳等为代表，面见卢汉，请其取消“禁止自由集会”的命令，如果取消此令，学生会减少敌意，事情可得缓解。卢汉听罢，极其痛快地允诺。政府当局做出了让步，布告贴出，学生方面也明显开始发生分化。
等到了最后期限的日子，联大各系均有学生陆续到教室上课，但上课人数依然不到五分之一，脾气暴躁的傅斯年沉不住气了，和梅贻琦再次组织教授会开会，商量如何进一步推动复课问题。
各路派系的教授积极献计献策，最后以折中方式形成决议：在17日会议中，曾有人提出政府将“一二一惨案”的直接制造者云南政府代主席李宗黄先给予撤职处分，学生再复课，如不能办到，则教授全体辞职。这项当时未获通过的决议，兹补为“从今日起，以两个月为求此事实现的最大限度”。
此决议实际上既照顾了闻一多等人坚持要先惩治凶手的强硬态度，又默许了傅斯年等人提出的“先复课，再撤职”的主张。对于这项决议，学生自治联合会方面表示基本满意，中共地下党联大支部与民青组织负责人洪德铭认为，闻一多“确在这里立了大功”。
为表明校方态度，由教授会议决，授权梅贻琦向学生自治会发表书面谈话，梅贻琦在谈话中称：“本月二十日，本人曾对学生自治会理事会代表面加告诫，对于上课同学不得加以阻拦或采取其他行动。乃近两日学生会对于上课同学竟采取行动，剥夺同学应得权利，殊属违背学校纪律，应迅即自行纠正，以后如再有此种行动，本人决将执行学校纪律，严予惩处，以维持秩序。”
就在梅贻琦积极劝说同学复课的时候，事件正朝着他期望的目标急速进展，并且急转直下。
12月21日，美国国务卿马歇尔由上海飞至南京，与蒋介石举行了首次会谈。鉴于国内外舆论压力，及对尽快平息学潮的考虑，同时也为了达到斩草除根的目的，蒋介石忍痛割爱，电令李宗黄速赴重庆述职，并于23日电告卢汉，对昆明学潮问题应“忍让为怀，谨慎处理”。
同样是对马歇尔来中国“调处”的事实，原来暗中推动学潮的中共一方也迅速改换了原有的态势。中共地下云南省工委书记郑伯克接到中共中央南方局从重庆发来的紧急密电，指出：“运动已在政治上获得重大战果，应改变斗争方式，及时复课，以便巩固胜利，积蓄力量，把民主运动引向深入。”
12月24日，联大常委梅贻琦与云大校长熊庆来联合举行记者招待会，报告“一二·一”惨案真相，明确指出地方党、政、军当局“处置大错”，“应负激成罢课风潮的责任”，并保证学校将根据法律控告杀人凶犯等。
25日，昆明学生“罢联”经过讨论，一致通过《复课宣言》，声明为顾全大局，“忍痛抑悲，停灵复课”，昆明各校学生即日复课。至此，持续了一个月的罢课风潮算是暂告一个段落。
中外瞩目的昆明学潮得以暂时平息，学生们又回归教室上起课来。但每一位师生都感觉到，此时整个西南联大的情形已与往昔大不相同了，那种温馨浪漫、团结和睦的气氛已随风飘散，无处寻觅，冥冥中似有一种神秘的东西在校园游**飘浮，令师生心神不宁、相互防范，甚而时刻警惕有人背后捅刀子。这个感觉刻骨铭心，令大多数师生难以忘怀。
许多年后，冯友兰在回忆这段往事的时候说：“‘一二·一’运动结束以后，联大在表面上平静无事了，其实它所受的内伤是很严重的，最严重的就是教授会从内部分裂了，它以后再也不能在重大问题上有一致的态度和行动了。”
一个生命体自有其诞生、成长、衰老、死亡的过程，一旦消失不会再有。时势所迫，此时的西南联大已经走到了生命阶段的尽头，任何努力已无法挽回曾经的繁盛与强劲。而摆在联大教授会面前的当务之急，不是愈合内伤、重整旗鼓，或再建“教授治校”的威信和威力，而是解散联大，三校各自设法返回平津，再造未来之新生命。
1946年4月12日，西南联大在清华办事处召开教授会议，由梅贻琦报告筹备复员事宜。按此前傅斯年与梅贻琦通信中的设想，鉴于陆海空交通工具难以寻租，联大继续一学期，至9月后再始移动，但是这一计划遭到了多数师生的反对，教授们更是强烈要求按原计划于5月10日开始北返，校方只得同意执行。
1946年5月4日，也就是著名的五四运动爆发27周年纪念日，众人翘首以待的三校复员之日终于到来了。西南联大师生与特邀来宾在新校舍图书馆前广场上，举办了联大校史上最后一次结业典礼。唯一在昆明统揽全局的联大常委会主席梅贻琦，做了具有历史纪念意义的报告。北大、清华、南开三校代表汤用彤、叶企孙、蔡维藩相继致辞。另由校方组织撰写校史简稿一份，留存后世，永怀缱绻。
简史上写道：“三十四年，抗战胜利。三校奉命于三十五年暑假后在平、津复校，本校亦即因三校之复校而结束。本校之存在虽只有九年，然北大、清华、南开为本校之前身，亦为本校之后继。三校以前之历史，亦为本校之历史。三校将来之成就，亦为本校之光荣。由斯而言，本校虽与抗战相终始，而实将与国同休，永垂无极也。”
西南联大就这样解散了，三校师生及眷属四五千人，经国府当局与校友共同努力，所属人员搭载各类交通工具，水陆空并进，踏上了北归之路。
北归后的梅贻琦依旧面临重重考验，“求知”与“求生存”是摆在他面前的最大难题。