在梅贻琦的不懈努力下，新竹原子科学研究所初具规模。而这时，正逢台湾当局“行政院”重新组阁，经行政院长陈诚邀请，梅贻琦出任“教育部长”兼原子能委员会主任。
原本按照规定，大学校长不允许兼任政府官职，抗战胜利后蒋梦麟欲出任行政院秘书长，都必须辞去北京大学校长之职。但此一时，彼一时，退守孤岛的国民党政府已与大陆鼎盛时期不同，须有特定时期的考虑，所以经蒋介石特允，梅贻琦被任命为政务官，仍兼任“清华大学”校长，主持新竹“清华”一切事宜。
按当时台湾教育界主流的说法，梅贻琦之所以答应陈诚的邀请，是因为夹杂着与陈诚多年的情谊和惺惺相惜的意味。
在赴台的国民党官僚中，陈诚算是与知识分子比较亲近的一位。据清华1939级学生郁振镛回忆说：“遥想七七卢沟桥事变爆发，平津学校迁湘成立长沙临时大学，湖南政府主席张治中到校训话，这位与日军作战指挥并无多少干才、代表国共和谈又左右摇摆的国军将领，在学生面前却是一番牛气哄哄的气味，劈头先把大家痛骂一顿，说‘际兹国难当头，你们这批青年，不上前线作战服务，躲在这里干吗！’骂得大家都没什么好气”，后来来了陈诚将军，则把大伙喻为国宝，说国家虽在危难之中，但十年生聚十年教训，国家以后的命运，全在我们这班青年身上。说得大家飘飘然。当时三位校长，好像只有梅校长住在校内办公，纪念周时讲话，还是与在清华时一样的神态”。
从这段回忆中，就可以看出陈诚对知识分子的敬重。
南京沦陷后，国民政府军政机关大部分迁至武汉，陈诚任湖北省主席、武汉卫戍司令和第六战区司令长官，负责武汉三镇防务。他主政湖北期间，曾仰慕晚清重臣张之洞督鄂期间的“教育鼎盛”，决心挽救逐年衰落的湖北教育。第一件大事就是合并湖北全省47个省、市私立中等学校而成为一个联合中学，自任教育厅长兼校长。
校本部设在武昌，后迁恩施，下设22个分校，遍布于鄂西、鄂北等战争烽火尚未烧到的安全县境。联中学生绝大部分属抗战时期流亡的青少年，故全部享受公费。随着日军进攻与武汉沦陷，湖北省境烽火连天，联中只办到1940年为止，但这一办学模式经教育部鉴定、研究后，认为较其他办学方法更为可行，于是推广“国立中学”建制，遍布大后方各省区，一直延续到1946年，其办学质量与人才培养均属上乘，受到了时人与后世教育史家的肯定与赞扬。而陈诚与梅贻琦建立公私友谊，也从流亡西南之地开始，特别是梅贻琦由美赴台后，关系更加密切。
1958年，陈诚六十寿辰，一度与胡适、蒋梦麟、王世杰、梅贻琦四位杏坛耆宿结伴南游庆祝。照片传出，朝野颇为瞩目，认为此乃现代版的“汉惠帝与商山四皓”，搞得蒋介石心情不畅，与陈诚之间的关系一度出现裂痕。所幸蒋介石为顾大局计，没有对“四皓”施以颜色，且仍以和善大度姿态予以拉拢，才有了梅贻琦出任“教部”的可能与事实。
然而，梅贻琦虽一时身居高位，但他一直明白自己的事业在哪里，正如后来做过新竹“清华大学”校长的刘兆玄所言：“梅先生是以提倡科学教育为最大抱负，而实现抱负的对象是清华，这也是他数度婉谢出任教育部长，最后虽强做了教育部长，但仍然兼清华校长的真正关键。”
1959年梅贻琦又兼任台湾“长期科学发展委员会”副主任，与胡适共同主持制定《长期发展科学计划纲领》。一连串的职衔虽体现当局的倚重，但几摊子事务叠加一起，令梅贻琦不得不在海内外来回奔波，终致积劳成疾，身体每况愈下。
因事务紧急、繁杂，梅贻琦决定在金华街购买一处房产，作为“清华”在台北永久的办事处与联络站。当时台湾经济状况尚未完全恢复，梅贻琦以节俭自律，简陋的办公室本来有些寒酸，却始终不肯买一套沙发，只肯用矮藤椅代之。面对朋友们出于关爱的提议，梅贻琦总是说：“清华有点儿钱，要撙节着用在图书、仪器、请教授上，房子要坚固持久，不要好看舒服。”
根据这个要领，梅贻琦书房始终以普通小靠背椅为座椅，直到做“教育部长”以后，每夜写信、看公事、打字，经常到两三点钟，秘书赵赓飏为他的身体考虑，提出换一张好点儿的椅子，梅贻琦也不肯。无奈之下，赵赓飏只好让事务员买了一个厚的靠垫放在小靠背椅上，以做缓冲。
当时，梅贻琦在台的正式月薪有1300元，在物价渐涨中，其俭省超过了身边的师友，衣着方面多是长袍布鞋，而布鞋则购自地摊。为出门穿戴体面些，赵赓飏托人讲面子，替梅贻琦做了一件丝绵袍，花掉1175元，事后梅贻琦几次表示心疼不已。据赵赓飏说，梅贻琦有一双黑色皮鞋，但只有出客时穿用，这双皮鞋伴他走完最后十几年人生历程。因夫人不在身边，每当长袍袖口破时，梅贻琦便借晚上归金华街宿舍的喘息时机，于灯下一针一线地缝补。日常生活方面，梅贻琦对饭菜要求极为简单，但常条谕秘书兼管生活杂务的赵赓飏，将其个人所需的草纸、火柴、茶叶、肥皂等完全自费支付，不得报公账。对此，赵赓飏颇为感慨地道：“类似事务，笔者本不善处理，复不得不勉力支持。多年以后思之，此事竟成当年协助复校工作中的棘手问题。梅校长不只高风亮节为举世所钦，即此生活收支细节亦世鲜其匹。”
赵赓飏所言大体不差，梅贻琦平生对个人要求甚严，对物质要求甚俭，若说有个例外，或称为小小爱好，便是饮酒。然而梅贻琦对酒的品种以如对待饭食，并不苛求，有酒即可。在昆明时，限于物质条件，常饮者乃廉价的白酒或米酒。后来条件时好时坏，饮的酒也随之变换花样。时间久了，梅贻琦的爱喝、能喝但不闹酒的名声在学界传播开来，每遇他人在酒场敬酒，总是来者不拒，极豪爽痛快地一饮而尽，因而在同仁与学生们心中，落了个“酒风甚好”和“酒圣”的美名。
1947级清华校友蔡麟笔曾有过如下一段深情的回忆：自美国返台后，梅校长时常约清华各级校友餐叙。当时在台的清华校友显要如吴国祯、孙立人、贾幼慧、胡适之、叶公超等也常邀请他同饮。而年级晚、地位低的校友邀请他，梅校长不管什么草庐陋巷、上漏下湿，也准时赴约。酒酣耳热之际，一向沉默寡言的梅校长也会打开话匣子，与学生们谈笑风生，欢饮而归。有一次蔡麟笔问梅贻琦：“何以对毕业同学不计名位一律看待呢？”梅贻琦回答：“师生的感情是自然的，是有因缘的，各个人的际遇不同，环境有异，年级低，年龄小，当然不会像高年级的同学一样。所谓富贵权势全是世俗所崇尚的身外之物，师生就是师生，如果以权位富贵来衡量，那还能算师生吗？那是商贾的行为。”蔡麟笔最后感叹地说：“当时在座的有刘崇鋐、查良钊、包华国多位，听了全默然久之。”
新竹“清华”校舍建成后，自美国特别聘请的教授兼原子科学研究所所长孙观汉，主持校务并兼理原子炉的安装等事宜，他回忆说：梅贻琦在校内有一辆小汽车，过去舍不得用它，但一下就拨给我自开使用，我因原子炉各地路远，车对做事增加效率，就接用了，“这是梅校长体贴下级的一种美德。我和梅校长在情感上最大、最直接的联系，则在清华与酒之中，当我从新竹到台北去的时候，总是住在金华街清华办事处梅先生隔壁的房间。过了午夜，客人已回去，梅先生换上了舒适的西式睡袍和中国布鞋，嘱廉志玖君搬出来他的‘宝藏’，开始给我‘酒杯旁议清华，清华内品酒味’的授课生活。在这样理想清幽的场合下，我无形中学到了些梅先生的爱‘清华和酒’！认识梅先生的人都知道他是沉默寡言的，但从‘清华和酒’窗户中，我欣幸地看到过许多次他的热情流露。他的沉默，很可能是他从环境中体验出来最好的处世和治事之道。由于他的天才运用，更炼成为一种最有效的‘工具’。大家都知道梅先生最使人敬爱的时候，是吃酒的时候，在许多次的聚会中，我从来没有看到过他拒绝任何敬酒人的好意。他干杯时那种似苦又喜的面上表情，看到过的人，终身不会忘记。在清华全校师生员工中，梅先生的酒量可称第一”。
梅贻琦不拒绝任何敬酒人的好意，已成为清华校友的共识。如清华第六级校友许世英在谈到梅贻琦饮酒时说：在台北或新竹，“每次我们六级级友聚餐总要邀请校长，校长和我们有说有笑，一片慈祥气氛由他那里散发出来，我们陶醉在那气氛下，感到愉快兴奋。校长酒量既大，酒德更高，从不推三推四，斤斤计较，看他一杯杯和敬酒的人干杯，从容自在，不由得令人肃然生敬。即便有时喝过了量，也从不失态的。所以大伙儿公上他老人家为‘酒圣’的尊号，可以说是当之无愧的”。
当然，所谓“不拒绝”和“不推三推四”，是指与成人间的“酒事”，因为小孩不能喝酒，就不存在“拒”的问题，但事情偏有意外。据蔡麟笔回忆说：梅校长返台后，首次参加清华校友于4月29日的校庆。活动一如在北平时的作风，老少三代、成人小孩全欢迎。席间，校友纷纷向梅校长敬酒，孩子们也仿学成人之样儿向梅敬酒，梅一一站起来干杯。当时在场的蔡麟笔小声对梅贻琦说：“梅先生何必干杯，又何必站起来，他们是小孩子，酒杯里是汽水。”梅贻琦听罢，正色严肃地说：“这就是教育，他们是小孩子怎可以饮酒？然而人格与我相同，岂可因为我是校长，年龄大，就视若无睹？我正应该做一个典范。”
孟子曰：“君子所以异于人者，以其存心也。君子以仁存心，以礼存心。仁者爱人，有礼者敬人。爱人者，人恒爱之；敬人者，人恒敬之。”蔡麟笔记述的这个小孩敬酒的故事，真正显示梅贻琦的宽广胸襟与仁者爱人的君子之风。
世间万物相生相克，梅贻琦的爱酒、喝酒以及来者不拒的酒风酒德，在赢得一连串“美名”的同时，也需要付出代价。