经过明争暗斗，朱家骅当上中央研究院的代理院长，不久后傅斯年就辞掉中央研究院干事的职位返回李庄。辞职的原因不是对朱家骅不满，而是因为他的健康亮起了红灯。
别看傅斯年高大魁梧，其实他的体质并不健壮，早在求学期间就常常生病，到了抗战时期，因为工作的原因，他的体质变得更差了。
史语所频繁迁徙，每次迁移从选址、运输、到解决工作人员的供给，傅斯年每件事都要亲力亲为。再加上组织学术研究，处理中央研究院繁琐的日常事务，傅斯年几乎忙得脚不沾地。
在此期间，他也开始参与政治，先是参加了国民党政府的“国防参议会”，后又兼任“国民参政会参政员”，据统计，仅1941年年初，50天的时间里，傅斯年就参加了5个会议，其中最长的会议长达10天。
高强度的工作导致身体透支，这一年的三月下旬，傅斯年因为长时间眼睛疼痛就入院检查，结果发现血压高到200，而且左眼毛细血管破裂，情况非常危急，所以只能住院治疗。等到九月份，傅斯年病情稍稍好转时，母亲却突然病逝了。
因为父亲早逝，是母亲含辛茹苦地将傅斯年抚养成人，所以傅斯年对母亲百依百顺，他此生唯一反抗过母亲的事情就是离婚。
傅斯年十六岁在天津读中学时，由母亲做主，把聊城县绅士丁理臣之女丁馥萃姑娘一顶花轿抬到家中拜堂成亲。年轻的丁姑娘略通文墨，号称聊城第一美女兼才女，但由于生活在商人之家，处世态度和生活方式与出自书香门第的傅斯年反差极大，二人一经接触，就搞得傅斯年脚轻头大，心中颇为不快。
因为母命难违，傅斯年只好像胡适与鲁迅等人一样听之任之。但随着年龄的增长和西式教育的熏陶，傅斯年对自己的婚姻越来越不满意，他在抨击此类家庭时，对传统的“父母之命，媒妁之言”的婚姻形式深恶痛绝。
傅斯年与丁氏媳妇长期分居，既没有共同的志趣，感情更是无从谈起。他为了摆脱这种困境，遂下定决心，不顾母亲的反对，执意要与母亲娶的这位“儿媳妇儿”一刀两断。
在1934年那个酷热的夏季，傅斯年擦着满头大汗，咬牙掏出了一笔“青春损失费”，与丁氏媳妇在济南协议离婚。同年8月5日，与俞大维之小妹俞大綵[cǎi]在北平共结百年之好。
俞大綵出身名门官宦之家，幼时就接受了新式教育，长大后求学于上海沪江大学，爱好文学，擅长英文，且写得一笔好字，做得一手绝妙的小品文章，与傅斯年可谓天作之合。
结婚后，傅斯年就把母亲接到北平与自己一起生活。因为母亲患高血压病，忌吃猪肉，作为儿媳的俞大綵为照顾婆母身体，不敢给她吃肉，傅母却偏喜好这一口，尤其爱好吃肥肉，于是矛盾不可避免。
晚年的俞大綵曾回忆说：“孟真侍奉母亲极其孝顺，对子侄辈，也爱护备至。太夫人体胖，因患高血压症，不宜吃肥肉。记得有几次因我不敢进肥肉而发火，每当太夫人发怒时，孟真就长跪不起。他私下对我说：“以后你就给母亲吃少许肥肉。你要知道，对患高血压症的人，控制情绪，比忌饮食更重要，母亲年纪大了，没有别的爱好，只爱吃肉，让她吃少许，不比惹她生气好么？我不是责备你，但念及母亲，茹苦含辛，抚育我兄弟二人，我只是想让老人家高兴，尽孝道而已。”
抗日战争全面爆发后，南京危在旦夕。傅斯年由于领导中央研究院各所搬迁事宜，无暇顾及家庭，更无力陪侍老太太避难同行，所以特意委托了两个侄儿负责保护母亲转移至安徽和县暂住。
南京沦陷后，傅氏辗转来到重庆，见到两个侄儿后十分高兴，他原本以为家人顺利脱险，没想到侄儿却说祖母没有逃出来。傅斯年大怒，当场打了侄儿两个耳光，又各自踹了两脚。随后，他千方百计令人把母亲从战火连绵的安徽接了出来，辗转20余天由陆路逃至汉口，最后抵达长沙。
当时老太太已经是七十多岁的高龄了，每当傅斯年提起这段往事时就非常愧疚，他曾对同事说：“老母幸能平安至后方，否则将何以面对祖先？”
傅斯年的孝心真是苍天可鉴，后来，史语所由长沙迁到昆明，傅斯年也把母亲接到重庆，安置在歌乐山下一个较为安全的地方，与弟弟傅斯严一起生活，费用全部由傅斯年负担。
因傅母体胖，又为躲避战火长年奔走劳累，一安定下来反而生病了。1941年，当傅斯年因高血压住院治疗时，傅母也撒手人寰，留给他的只有无尽的伤痛。
斯人已去，作为孝子的傅斯年能够做的就是尽其所能料理后事。但是国难当头，丧事必须从简。傅斯年身体尚在休养阶段，不能为此奔波操劳，只好由妻子俞大綵出面请俞大维料理安葬事宜。
傅斯年安葬了老母，怀着哀痛与悲壮的双重心境，拖着病体，又坚持出席了11月中旬在重庆召开的国民参政会，其实此时的傅斯年已经心灰意冷，无意再参政议政，他之所以这么做主要是因为他的老对头孔祥熙，在前一段时间曾到处散布流言说傅斯年病得不行，马上就要断气死掉了。
傅斯年听到这个谣言后怒不可遏，大骂孔氏混账王八蛋，等等。这次出场亮相，完全是为了反击幸灾乐祸的孔祥熙，正如他在给胡适的信中所言：“盖证明我未死也。”但是傅斯年确实有点儿撑不下去了，仅出席了一半议程就因体力不支回到家中继续养病。
对于他的生活与身体状况，俞大綵曾有过一段回忆：
孟真屡年来，因为公务奔波劳碌，感时忧国，多年的血压高症暴发，头昏眩，眼底血管破裂，情形严重。不得已，在重庆郊区山中，借屋暂居，借以养病。那时，他奄奄在床，濒临危境，悲身忧世，心境极坏，看不见他常挂在嘴角的笑容了。
那是一段穷困悲愁的日子。孟真重病在身，幼儿食不果腹。晴时，天空常有成群的敌机，投下无数的炸弹。廊外偶尔细雨纷飞，又怕看远树含烟，愁云惨淡，我不敢独自凭栏。
记得有一次，三五好友，不顾路途遥远，上山探疾。孟真嘱我留客便餐，但厨房中除存半缸米外，只有一把空心菜。我急忙下楼，向水利会韩先生借到一百元，沽肴待客。那是我生平唯一的一次向人借钱。
事隔一月，我已还清债务，漫不经心地将此事当笑话说与孟真听。不料他长叹一声，苦笑着说：“这真所谓贫贱夫妻百事哀了。等我病愈，要拼命写文章，多赚些稿费，决不让你再腼颜向人借钱了。我好惭愧！”我很后悔失言，不料一句戏言，竟引起他的感慨万千，因为他常为国家多难而担忧，但他于个人生活事，从不措意！”
1941年12月3日，已辞去中央研究院代理总干事之职的傅斯年，携家眷乘长丰轮船沿长江赶赴李庄。
就在傅斯年一家乘船溯江而上，艰难前行之时，日本偷袭美国海军基地珍珠港的军事行动正式打响。惊心动魄的第二次世界大战全面爆发，世界反法西斯联盟业已形成，危机四伏的中国战局随之发生了根本性转变。